Acta Neuropathologica: MAP丝氨酸p38γ降低tau介导的晚期记忆缺陷

阿尔茨海默病（AD）是最常见的中所风，其特征是细胞除此以外突起含有糖浆样酶β（Aβ）和由小脑tau酶包含的细胞内缠结。尽管我们对疟疾组态的理解有所增加，但是通过抑制剂Aβ或其从糖浆样样前体酶（APP）中所加工来放射治疗AD的方法有在大型临床试验中所没有值得注意的益处。因此，不太可能对疟疾组态和放射治疗工业发展的探索主要集中所在tau。AD的方面可以在小脑中所表达人类APP的豚鼠框架中所进行建模。APP乳制品豚鼠发挥为糖浆样突起的性功用沉积层。

我们直到现在已经证明，碱基甲基化tau线粒体可以抑制糖浆样酶β（Aβ）诱导的毒素信号。动作电位后有丝分裂原激活酶（MAP）嘌呤p38γ介导了苏氨酸-205（T205）上tau的碱基甲基化线粒体。用到遗传放射治疗的方法有，我们利用这种神经庇护所组态来提升两种Aβ依赖的AD豚鼠框架在中期思绪瑕疵阶段的思绪。tau中所抑制剂T205的动作电位后嘌呤p38γ活性的增加降低了有症状的Aβ诱发的AD框架的思绪瑕疵。用野生型人tau或线粒体瑕疵tau T205A进行的重组实验断定，T205修饰对于p38γ的南岸不稳定性至关重要，p38γ可以防止APP乳制品豚鼠的思绪语言障碍。此除此以外，对豚鼠Mapt遗传中所T205肽单链的遗传组编辑断定，不可逆tau中所的单侧单链对APP乳制品AD豚鼠的思绪瑕疵具更进一步的可调作用。在表达非禽流感tau的tau乳制品豚鼠框架中所，通过遗传p38γ缺失补救p38γ活性的庇护所作用，使tau具毒素，并导致人类Aβ缺失时思绪功用毁损。因此，我们认为，可调小脑p38γ的活性是一种内在的tau依赖性放射治疗方法有，可以减弱中期中所风病征的毁损理解。

方法有：从皮质组织中所纯化动作电位体的方法有如前所述。简单地说，用到预先熔化的匀浆器在30 mg 组织/毫升的冰镇蔗糖葡萄糖中所均匀分布化。通过离心（1400g，10min，4°C）清除匀浆后，将外层原先凝胶在蔗糖葡萄糖中所并终于离心（1400g，10 min，4°C）。合并上清液，终于离心，并在4°C下在13800 g下旋转上清液（总脑匀浆）10分钟。将外层原先凝胶在蔗糖葡萄糖中所，分层并在4°下以45000g离心45分钟。将Pellet原先凝胶在5%的Ficoll中所，在13%的Ficoll上分层，在4°C下以45000g下离心45分钟。利用界面（动作电位体），在5%的Ficoll中所稀释，45°C下离心，利用上清液（非动作电位）并在pH8葡萄糖中所洗涤沉淀并原先凝胶在pH8葡萄糖中所，从而包含稀的动作电位体裂解物。在高纯度用于酶质印迹的样品之后，测定不尽相同溶剂的酶质酸度。

综上所述，我们的研究结果断定，通过动作电位后嘌呤p38γ抑制剂碱基甲基化tau线粒体是一种潜在的放射治疗方法有，需用这两项Aβ诱导的AD豚鼠框架的思绪语言障碍。通过遗传放射治疗载体增加p38γ的活性是安全的，并且不会促进tau免疫学改变，包括在高tau水平情况下。最后，我们见到p38γ在缺少高Aβ水平的情况下限制了tau依赖性思绪损伤，支持p38γ对tau毒素的直接影响。

Ittner, A., Asih, P.R., Tan, A.R.P. et al. Reduction of advanced tau-mediated memory deficits by the MAP kinase p38γ. Acta Neuropathol 140, 279–294 (2020).